腎臓病患者における心血管合併症の新たな機序を解明～病的カルシウムリン酸結晶の“量”と“質”が与えるインパクト～

熊本大、慢性腎臓病の血管石灰化を促すタンパク質CPTの作用機序を解明

CATEGORY: テクノロジー

熊本大学の研究グループは、慢性腎臓病の重大な合併症である血管石灰化において、免疫担当細胞から分泌されるタンパク質「カルプロテクチン（CPT）」が重要な引き金となるメカニズムを初めて解明しました。

CPTが血液中のカルシウムリン酸結晶（CPP）の成熟を加速させ、カルシウムやリンを豊富に含む病原性の高い結晶へ変化させることが明らかになりました。この成果は、慢性腎臓病患者における心血管合併症の新たな予防法や治療薬の開発につながるものと期待されています。

慢性腎臓病に伴う血管石灰化の謎

慢性腎臓病（CKD）では、腎機能の低下に伴い骨やミネラルの代謝異常（CKD-MBD）を高い頻度で合併します。特に血管の中膜にカルシウムとリンが沈着するメンケベルク型動脈硬化（中膜石灰化）は心血管死の主要な原因の一つとなっていますが、その詳しい発症機序には未解明な点が多く残されていました。

血中のカルシウムやリンが過剰になるとカルシウムリン酸結晶（CPP）が形成され、一次CPP（CPP1）から二次CPP（CPP2）へと成熟して血管の石灰化を強く引き起こすことが知られていましたが、この形成が加速して病的な性質を持つに至る理由は分かっていませんでした。研究グループは過去に、血中CPT値が高リン血症を伴う透析患者の死亡リスクを予測する強力なマーカーであることを報告していましたが、その具体的な分子メカニズムの解明が求められていました。

CPTが結晶の成熟を早め質を変化させる

熊本大学大学院生命科学研究部腎臓内科学講座の横井秀基教授、張静璇大学院生、桒原孝成准教授らの研究グループは、骨髄由来の細胞に限ってCPTを欠損させたマウスを用いてCKD-MBDモデルを作製し検証を行いました。

その結果、CPTを欠損したマウスではCKD-MBDの程度が同等であるにもかかわらず、大動脈の石灰化巣の形成や骨化関連遺伝子の発現が有意に抑制されることが分かりました。また、マクロファージから分泌されたCPTはCPP1からCPP2への成熟スピードを劇的に加速させることが判明しました。

さらに走査透過電子顕微鏡とエネルギー分散型X線分析（HAADF-STEM-EDX）を用いた元素分析により、CPTの存在下で形成されたCPP2はカルシウムとリンの含有量が多い病原性の高い質に変化していることが実証されました。この変化は細胞を介さない環境でも生じたことから、CPTは受容体TLR4を介した経路とは別に、pHの低下やイオン化カルシウムの増加といった微小環境を介してCPPの質に間接的な影響を与えていることが明らかになりました。

心血管合併症の予防や治療薬開発への期待

今回の研究により、CPTが結晶の量だけでなく質にも影響を与えて血管石灰化を進行させる病態メカニズムが解明されました。将来的には、CPTの働きを抑える薬剤の開発や応用が進むことで、透析患者や慢性腎臓病患者の生命予後を脅かす心血管合併症の予防や治療法につながることが期待されています。

本研究成果は米国の学術雑誌「Circulation Research」に掲載されました。

論文情報および研究体制

本研究の主な情報は以下の通りです。

雑誌名: Circulation Research
題名: Calprotectin Accelerates Pathogenic Calciprotein Particle Maturation to Promote Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease
著者名: 張静璇1、神吉智子1、津志田雅之2、駒場大峰3、伊達亮佑1、藤本大介1、柿添豊1、泉裕一郎1、安達政隆1、向山政志1、横井秀基1、桒原孝成1*（*責任著者）

（1熊本大学大学院生命科学研究部腎臓内科学、2熊本大学研究開発戦略本部技術部門、3東海大学大学院医学研究科腎内分泌代謝内科学）

DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.126.328252
URL: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.126.328252

本研究は、日本学術振興会（JSPS）科学研究費助成事業（科研費）（課題番号：22K08357、26K11164〔研究代表者：桒原孝成〕、24K19063〔研究代表者：神吉智子〕）、公益社団法人日本腎臓財団腎不全病態研究助成（JFKB19-21〔研究代表者：桒原孝成〕）、公益社団法人日本透析医会公募研究助成（JADP Grant 2019-23〔研究代表者：桒原孝成〕）の支援を受けて実施されました。

本記事は熊本大学の発表をもとに作成しました。

Dellows News編集部

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